阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，促使治疗思路的重生

阿尔茨海默病症，就是我们常称的老年性痴呆，这是一个千亿级别的低价，十分火辣，而且已20年来，缺乏治疗法性药物了（PS：国内绿谷股票了一个药物）。尤其最近5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创药物物，全部折戟沉沙，让人好像曙光！见报道：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默病症的药企和病症理数据暗示。不少人怀疑：怎能有别于对阿尔茨海默病症的本质与Aβ有关，怎能实际上子系统是错的？

近期，诺奖得主Stanley B. Prusiner团队在《科学转化针灸》月刊上发文[1]，以最新技术检验了百余份人类文明神经子系统标本，见到阿尔茨海默病症（AD）病症变人体内存在β黄豆样亚基和tau亚基的内生病症毒基本。而且奇怪的是，年轻病症变人体内的tau内生病症毒高度更高，40岁病症变有约是90岁病症变人体内高度的32倍！

如果AD是一种双重内生亚基病症，病症理成果由内生病症毒随之而来，黄豆亚基黄褐色和脑纤维胶体都只是内生病症毒的“头颅”，那么现有的治疗法追寻似乎将迎来一次天翻地覆的波动。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在感叹这个数据分析之前，我们必先来感叹感叹内生病症毒吧。

估计大家都还记得当年那段谈牛唏嘘的日子。疯牛病症之可怕，在于它极强的接种气、顽强的生存气和实际上无法检验的隐蔽性。这几点从科学家命名“内生病症毒”这个单词开始就没实在太大波动。

作为永生学界独树一帜的奇葩“生物”，内生病症毒还好百变了。首必先它只是一团亚基，只凭自身就能让也就是说亚基病症变，完全蔑视中所心法则；其次内生病症毒能够没用，它保持稳定得能够用基本上步骤破坏，甚至还能在环境中所积聚；最后，检验它很困难，潜伏期觉得实在太长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对内生病症毒和内生亚基PrP的数据分析获得了诺贝尔生理学或针灸奖。PrP即是疯牛病症的元凶，它导致的其他病症因还包括在其他生物中所的接种性杆状脑病症（TSEs），以及人类文明中所的克雅氏病症（CJD）。

内生病症毒随之而来的杆状神经子系统

图源 | wiki

但Prusiner并不认为，PrP不有可能是唯一的内生病症毒，信服还有其他的内生病症毒和相应的病症因存在。

比如感叹，脑神经性病症因。

根据下定义，内生病症毒同义的是由宿主编码的亚基质的特殊构象，拥有自我产卵能气[2]。那脑神经性病症因确实很怀疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森病症的α-突触核亚基，不就是瞎了拉链、瞎了增殖、瞎了没用至死脑线粒体这么个套路么。

事实上，确实有不少数据分析继续做显露结果，Aβ和tau亚基可以在检验生物之间互不接种，所以科学家们也把AD叫成内生病症毒样病症因。不过也是因为只在检验室从前看到接种，现实中所没病症例，所以这个“样”别号不好改成。

病症理证据慢慢地就来了。

2016年前后，两个科研团队分别见到，接受过硬脑膜移植[3]和尸源激素治疗法的病症变，至死后人体内注意到了大量的Aβ水合。是当年的治疗法，让他们被Aβ接种了。

tau亚基

白光染色真是人类文明世界史上的伟大造显露！！

图源 | wiki

Prusiner提显露的推论是，Aβ和tau亚基实际上是两种内生病症毒，AD是一种双重内生亚基病症，只是这两种内生病症毒好斗远比强、产卵慢，所以病症因成果很慢罢了。

为了验证这个推论，最直观的自然是并不需要计数一下这俩“病症毒”的效价。放以前这是个不实在太有可能的事儿。以前数据分析Aβ和tau亚基传播都是用生物模型，耗时较长，有可能得几个月。在这个时间尺度上，量化是能够的。

这次，实证用了一种新技术，能够在线粒体中所顺利进行量化，短短三天就可以检验显露内生病症毒高度，使量化已是有可能。

这个步骤挺简洁的。必先给线粒体从前的也就是说亚基接上黄色白光亚基，也就是说有可能下健康线粒体则会表现显露微小的淡黄色，但经过内生病症毒感染，亚基们就则会异变结团，光学下可以看到亮的黄色白光带。并不需要量化光带的分布，就可以计数显露病症毒的活动强度了。

步骤

健康线粒体（左） 内生病症毒线粒体（赞善）

实证共有赢取了一百多份神经子系统结果显示，其中所10份是非脑子系统病症因至死亡病症变的空白对照，7份来自顺利性虐待核上性麻痹（PSP）病症变，3份来自皮质接合处变性（CBD）病症变，37份来自散发显露性AD病症变，47份来自家系性中风AD病症变，3份来自脑黄豆样血管病症（CAA）病症变，8份来自多子系统萎缩（MSA）病症变。

这么感叹病症因有可能来得困惑，换个角度，PSP、CBD是tau亚基病症，CAA是Aβ病症，AD两种病症理亚基都有，MSA则是α-突触核亚基病症（α-Syn）。

把这些神经子系统结果显示制品匀浆分别检验三种亚基内生病症毒活性之后，结果显然非常不似的。该是tau亚基病症，那么就只有tau内生病症毒活性；该是Aβ病症，就Aβ内生病症毒有名；AD两种内生病症毒都有，除MSA都是谁也不拓α-Syn内生病症毒的事儿。

PSP和CBD（绿色），散发显露AD（黑），家系中风AD两类并不相同突变（黑、深绿色），散发显露CAA（绿），家系中风CAA（粉），对照（棕）

而且在检查和其他拓扰因素的时候，实证们见到了一个很奇怪的事情。AD病症变人体内内生病症毒的活性，和病症变的年龄组是成反比的！也就是感叹至死亡年纪越大，内生病症毒反而越来越不有名。

左Aβ赞善tau

实证也尽量避免，这个差异有可能和调控高度本身也是有关的，所以又分别检验了Aβ和tau亚基的各种可沉淀、不可沉淀基本的高度。

Aβ的两种短肽和不予水解的APP亚基，虽然幅度不大，但也是持续保持随年龄组上升升高的。

Tau亚基就有意思了。

首必先，总的可沉淀性tau亚基高度和年龄组没父子关系；其次，总不沉淀性tau亚基随年龄组上升增加；再继续一，tau内生病症毒活性随年龄组上升升高；最后，不沉淀性酪氨酸tau亚基（p-tau）——被并不认为与病症理严重程度有关——随年龄组上升升高。

根据实证的计数，tau内生病症毒和p-tau的半衰期大概是十年。举个例子，一个40岁病症至死的人，人体内tau内生病症毒的高度则会是90岁至被害者的32倍。

不可沉淀tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是感叹啊，病症因成果这个事情，跟内生病症毒活性父子关系来得大，和累积了多少脑纤维胶体有可能没啥父子关系啊！

按这个道理，针对β黄豆亚基黄褐色和脑纤维胶体的治疗法就是……

把人类文明的数据和肠道对比一下，结果也是很有意思的。实证记录了两种AD肠道模型的人体内有可能，大体上是这样的：肠道6-9个月大时注意到脑病症理学症状，200-300天检验到内生病症毒活性，390天左赞善开始注意到黄豆亚基黄褐色，732四海内生病症毒活性仍在增强。

就……我也不其实感叹啥。

总被AD震惊，觉得是我们对AD实在太无知。不感叹别的，数据分析得最深的这两种亚基，至今功能仍有争议，除此以外是Aβ的主导作用，众感叹纷纭。有的实证并不认为，Aβ的岩层实际上无关紧要；有的实证并不认为，可沉淀性Aβ具有一定的致癌；有的实证并不认为，Aβ问题在引发tau亚基的错误拉链。

而今各的感叹法，也而今各的支持依据。

那么我们能继续做的，也就是随时被颠覆本质的准备了。

回应学术争议的时候，Prusiner常引用脑科学家Bernard Katz的这段话：“；还有科学家，如果有得选，宁愿用同事的也不用他的术语！”[4]

期盼你们也永远不要被下定义。

校对神叨叨

我就在不想啊，内生病症毒这么牛逼，甚至能有病症至死生物→土壤→木本植物→其他生物这种传播途径，一般般的生物科学有条件波动都没用不至死，你们感叹再继续过个多少年，则会不则会土壤水源局部被内生病症毒环境污染呢……不想到了不少废土文学……

这就是另一个科幻恐怖故事了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.